Sasuke est un ninja du village de Konoha au caractère relativement calme. Il doit faire équipe avec Naruto Uzumaki, avec qui il entretient vite une relation de rivalité et d'amitié à la fois, et Sakura Haruno qu'il détestait au début mais au fur et a mesure va se changer en amitié. Tous trois apprennent les arts ninja sous l'autorité de Kakashi Hatake.
Sasuke possède une technique d'½il innée, le Sharingan. Ce dernier lui permet d'anticiper et de copier les mouvements et les coups de ses adversaires. Il est aussi très bon technicien de taijutsu, et possède un excellent sens tactique.
Froid, distant et détaché, son seul objectif est de se venger de son grand frère Itachi Uchiwa qui a exterminé son clan et sa propre famille alors que Sasuke n'était encore qu'un enfant, soi-disant pour "évaluer son potentiel". Les raisons véritables restent obscures mais on peut gager que l'organisation secrète Akatsuki à laquelle il appartient n'est pas étrangère à ce drame.
Naruto Uzumaki va partir à la recherche du 5ème Hokage, et à son retour, Sasuke va prendre conscience de la fulgurante progression de son ami/rival. De plus, confronté à son frère, Sasuke va réaliser son manque considérable de puissance par rapport à lui. Plongé dans un profond desarroi et en proie à une profonde amertume, il se "laissera" piéger par Orochimaru, qui l'avait ensorcelé avec un sceau (provenant d'une technique interdite), dans l'espoir de vaincre son frère, et ce à n'importe quel prix